有机锗抗癌作用研究成果

发布日期：2020-09-14 浏览次数：42

自1887年德国学者Winkler合成第一个有机锗（四乙基锗）以来，它在医药领域的用途一直被未认识。直到本世纪60年代，日本学者浅井一彦首先发现具有保健抗癌作用的许多中药（如人参、猢狲眼、枸杞等）都富含一种共同的成分----羧乙基锗倍半氧化物，并在动物移植性瘤株证实此化合物有较强抑瘤效应。迄今大量研究表明，有机锗是一类具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗疟疾等广泛药理作用的化合物，尤其在抗癌方面，因其抗癌普广、毒性极低，为其他抗癌药所望尘莫及。本文对有机锗抗癌作用的研究作一综述。

01有机锗抗癌实验和临床研究

1.羧乙基锗倍半氧化物（Carboxyethyl Germanium Sesquioxide, Ge-132）

Ge-132是一种具有独特化学结构和理化特性的有机锗化合物

【1】1967年由日本浅井一彦最早合成。Ge-132对艾氏腹水瘤的抑制率为25.91%;可使80%AH66肝癌腹水型小鼠存活62天以上；可治疗S180腹水型小鼠30天生存率达50~70%。

【2】能延长大鼠同系膀胱癌BC17的寿命。

【3】抑制甲基胆蒽烯诱发的小鼠肿瘤的产生。

【4】Ce-132抑瘤活性与药途径和疗程有关。口服或腹腔给药时，对艾氏腹水瘤抑制显著，而静脉给药时则对MethA 纤维瘤抑制作用显著。

【5】采用最适量100mg/kg/d，连续7天给药，对Lewis肺癌抑制率可达49%。

【6】并且能增强5-FU对Lewis肺癌的抑瘤和抗转移作用，恢复迟发型过敏反应和体重。

【7】另外，Ge-132具有对乏氧细胞辐射增敏的特点，以0.02MdeG-132 进行辐射敏化实验，可选择性使乏氧肿瘤细胞敏感性提高43%。

【8】对不同类型人类肿瘤进行了Ge-132一期和二期临床实验。

【9】对胃癌、肺癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌以及多发性骨髓癌等均有较好疗效，未见副作用。曾报道1例71岁女性肺癌患者，经3个月（每日用量30mg）治疗后，病兆完全消失；另一例69岁男性皮肤癌肝转移患者曾经2个月治疗(每日用量90mg)后，转移兆也完全消失。

2·螺锗（Spirogermainm,SG）

SG为含锗的氮杂螺烷化合物，最早由C·M·McCloskey与70年代末期研制而成

【10】动物实验证实。

【11】SG能治疗腹腔移植性瓦克事癌肉瘤，32mg%/kg/d连续9天给药，50%生命延长，45天存活率达50%；对大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用；但对L1210和P388白血病、B16黑色素瘤以及Lewis肺癌无抑制瘤作用。SG对Hela细胞、K502细胞等瘤株均有体外直接杀伤作用。

【12】与5-FU或顺铂合用有协同作用。

【13】近年来，日本、美国、瑞典等国家进行了广泛一期和二期临床实验，证实SG对恶性淋巴瘤、卵巢癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌及黑色素瘤疗效较佳，且完全没有骨髓毒性。

3·其他类型有机锗

目前已筛选出许多抗癌作用强、毒性极低的有机锗，如呋喃锗衍生物及卟啉锗化合物。前者具有很高抗癌活性，对黑色素瘤、Lewis肺癌等有较佳疗效，被为是很有前途的抗癌药。

后者化合物中的锗具有光敏作用的卟啉上的氮以配位相连，动物实验发现，6只带瓦克癌肉瘤256只的大鼠给药照射后，完全治愈。对IMC肿瘤治愈率达16%,对B16黑色素瘤的治愈率为67%。

02有机锗抗癌机理研究

目前，有机锗抗癌机理仍不十分清楚，现有的研究结果提示主要与下列因素有关。

1. 降低癌细胞的生物电位

浅井一彦人为，癌细胞的生物电位比正常细胞高，易于裂殖变化。有机锗化合物中锗其外层电子为4S2、4p2，可产生电荷转移和游离基，自由电子可从高位癌细胞夺取氢从而降低癌细胞电位，阻抑癌细胞繁殖。

2·增强宿主免疫功能

Ge-132本身无直接细胞毒作用，抗癌机制可能主要是通过宿主介导的免疫机理。也已证明，Ge-132是一种新的干扰素诱敌剂，能在体内诱导人或小鼠产生Y-干扰素。小鼠口服Ge-132（10~1000mg/kg）24小时后，血清中诱导的干扰素滴高度到达高峰，与脾NK细胞活性增高相并行，此时提取的血清其抗癌活性最高。若用酸、一、胰蛋白酶或抗Y-干扰素抗体等方法使Y-于扰素失活，则血清抗癌活性丧失。此外，Ge-132也能提高巨噬细胞活性。

3·抑制蛋白质、DNA和RNA合成

SG对体内外多种瘤细胞株均有直接细胞毒作用。Rice等试验表明，细胞毒作用是用于SG对蛋白质抑制的结果，最初并不抑制DNA和RNA的合成。而Schein等发现，低浓度SG(0.005mM)就显著抑制DNA、RNA和蛋白质合成。Hill的工作进一步证实，SG主要抑制蛋白质合成，只有当培养物中药物浓度使瘤细胞呈现显著死亡时，才有DNA和RNA的抑制。SG对瘤细胞抑制无周期特异性。

03有机锗的毒副作用

Ge-132毒性极低，大鼠口服量大与10g/kg才产生急性毒性。慢性毒性试验中，大鼠和狗每日口服30~3000mg/kg，长达6个月，未出现异常症状，各种功能实验、血象、脏器重量都与正常无异，且均有存货，豚鼠皮肤刺激试验时，用1%浓度药物连续涂抹皮肤2周，未出现皮肤角化、红肿或皮炎等反应。临床观察中未见明显副作用。

SG的毒性试验表明，小鼠LD10为105~147mg/m2，最高安全剂量为静注12.5mg/m2,致死量为800mg/m2；狗在剂量为100mg/m2时，仍不产生中枢神经系统毒性，较大剂量时可出现颤抖、眼球震颤以及肝功能异常等，但无骨髓毒性表现。一期临床试验中，快速静注SG超过32mg/m2，可导致可逆性轻微中枢神经系统毒性，但同样较大剂量SG与15~30分钟内缓慢输入，神经毒性可克服，每周重复剂量802~120mg/m2也未出现毒性。SG的神经毒性可能与神经性毒细胞作用有关。在相对大剂量和连续用药时，均未见骨髓、血液、肾、肝毒性。二期临床试验中，个别患者用药后肺功能受到影响。

04结语

有机锗是一种结构特殊的新型抗癌药。具有抗癌普广、毒性极低、没有骨髓毒性特点，优于绝大多数抗癌药。有机锗在防癌症、作为化疗辅佐药等方面具有广阔前途。目前，国内外对有有机锗抗癌作用的研究方兴未艾，今后渴望在以下几方面取得较大进展：

（1）合成新的具有更高抗癌活性的有机锗，并用于临床；

（2）有机锗抗癌确切机理的探索；

（3）含锗防癌保健食品、饮料的开发。

参考文献

【1】浅井一彦；特许公报昭46-2964（1971）

【2】Tsutsui Met ai; J Am Chem Soc 1981;98;8287

【3】石川明等；公开特许报昭58-16825（1984）

【4】Sato H：Cancer chemother 1979;6;79

【5】Kumano Net ai; Sci Rep Res Inst Tohoku Univ C 1987;25;89

【6】Aso Hct ai;Gan To Kagaku Ryoho 1985;12(12);2345